Captain Jack Sparrow (Johnny Depp) steckt mal wieder mächtig in der Klemme: Seine Exfreundin Angelica (Penélope Cruz) entführt ihn und bringt ihn zum gefürchteten Voodoo-Piraten Blackbeard (Ian McShane). Die beiden zwingen Jack, sie zur sagenumwobenen Quelle der ewigen Jugend zu führen. Das Problem: Jack kennt den Weg längst nicht so gut, wie er behauptet hat – und vertrauen kann er weder Angelica noch ihrem angeblichen Vater Blackbeard. Von Captain Barbossa (Geoffrey Rush) kann er keine Hilfe erwarten: Der frisch gebackene Freibeuter im Dienste des englischen Königs will sich an Blackbeard rächen.
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