Menschen und Mutanten liefern sich einen erbitterten Krieg. Mit vielen Stars: Hugh Jackman, Halle Berry, Patrick Stewart und Ian McKellen  -  Mutant Nightcrawler (Alan Cumming) verübt einen Anschlag auf den US-Präsidenten. Nun hat Militärwissenschaftler Stryker (Brian Cox) freie Hand. Er will alle Mutanten vernichten - auch die X-Men, obwohl die sich für das Wohl der Menschheit einsetzen. Anführer Wolverine (Hugh Jackman) und seinen Gefolgsleuten gelingt knapp die Flucht vor Strykers Männern. Ihr Mentor Professor Xavier (Patrick Stewart) geht den Verfolgern jedoch ins Netz. Stryker will dessen Fähigkeiten nutzen, um alle X-Men auf der Welt zu lokalisieren und dann zu vernichten. Da gelingt dem bösen Mutanten Magneto (Ian McKellen) auch noch die Flucht aus seiner Hochsicherheitszelle. Um sich der Gefahr stellen zu können, vereinen die tief verfeindeten Lager der X-Men und Magnetos Mutanten ihre Kräfte. Sie wollen Xavier aus Strykers Hochsicherheitslabor befreien.